Jakten på den nya antibiotikafamiljen

Forskningen efter ny antibiotika har halkat efter samtidigt som resistensen ökat. Nu inleds en kapplöpning mellan läkemedelsutveckling och bakteriell evolution.

Antibiotika är ett samlingsnamn för olika kemiska substanser som kan döda eller hämma tillväxten av mikroorganismer som bakterier och svampar. Redan när den togs fram varnades det för att en alltför omfattande användning  skulle kunna orsaka resistens till följd av bakteriernas stora förmåga att mutera och anpassa sig till nya förutsättningar. Detta krävde att nya klasser av antibiotika ständigt behövdes tas fram, vilket också skedde från början av 1940-talet till slutet av 1960-talet då merparten av de antibiotika som används idag introducerades. De senaste 30 åren har endast två nya klasser av antibiotika tillkommit och många läkemedelsföretag har valt att lämna infektionsforskningen, till stor del på grund av den bristande lönsamheten. Samtidigt som forskningen har halkat efter har användningen av antibiotika eskalerat. Vid sidan av den medicinska användningen används antibiotika i mycket stora mängder i delar av världen för tillväxtstimulans av slaktdjur och även för att skydda skördeväxter i monokulturer mot bakterier. Av de 300 000-500 000 ton antibiotika som konsumeras på jorden årligen går två tredjedelar till djuruppfödning. Bakterierna har svarat på den toxiska chock som överanvändningen av antibiotika inneburit för dem genom mutation, där de med bäst överlevnadsförmåga har selekterats fram enligt det naturliga urvalet. Bakterierna har också skaffat sig nya egenskaper genom genutbyte där exempelvis de bakterier som saknat resistenta gener kunnat få den av en annan.

Sista familjen hotad

I november 2015 upptäckte brittiska och kinesiska forskare att en gen som gör vanliga bakterier motståndskraftiga mot polymyxin (som är den sista gruppen antibiotika som bakterier inte utvecklat resistens mot) var spridd bland både grisar och patienter i södra Kina. Den aktuella genen var bunden till en plasmid vilket innebär att den lättare kan överföras från en bakterie till en annan. Otto Cars, professor i infektionssjukdomar vid Uppsala universitet och grundare av ReAct, ett internationellt nätverk mot antibiotikaresistens, beskrev upptäckten som ett mardrömsscenario eftersom spridningen kan gå så mycket snabbare i och med att genen är plasmidburen och att risken nu finns att hela antibiotikafamiljen kan gå förlorad. Enligt Otto Cars skördar antibiotikaresistensen varje år en halv miljon människoliv i världen, och han har under lång tid manat till kraftigare åtgärder samt ökade och bättre samordnade forskningsinsatser. – Det har hänt mycket det senaste året. Framförallt har WHO kommit på banan, men det återstår enorma insatser och kommer kräva mer satsning på samverkan och forskning. Vi behöver mobilisera oss på samma sätt som under andra världskriget och det samarbetet som skedde då mellan flera länder för att få igång antibiotikaproduktionen.

ENABLE

Ett försök till en större mobilisering sker sedan två år tillbaka med Uppsala universitet som koordinator i det sexåriga projektet, ENABLE (European Gram Negative Antibacterial Engine). Satsningen beskrivs som unik eftersom akademi, läkemedels- och bioteknikindustri fått finansiering från både stat och läkemedelsbolag för att tillsammans få fart på utvecklingen. Enligt Anders Karlén, professor vid vetenskapsområdet för medicin och farmaci vid Uppsala universitet och en av två vetenskapliga koordinatorer i projektet, håller de just nu på att dammsuga Europa på de bästa projekten och försöka attrahera dem till sin plattform. – Vi har hållit på i snart två år och mer än olika 50 antibakteriella program har ansökt om att få komma med i ENABLE. Fram till idag har tio av dessa accepterats av vår portföljkommitté. Han förklarar att många substanser faller bort på vägen för att de inte har de egenskaper som krävs att utvecklas hela vägen till ett färdigt läkemedel. – Av de tio program som vi från början accepterade är nu fem kvar som aktiva. Inget av dem är svenskt, utan de kommer från olika länder i Europa.

Läkemedelsutveckling tar tid

Enligt Anders Karlén är målet att inom de närmaste fyra åren få en substans igenom fas 1- studier, vilket är då man  första gången testar läkemedlet på människa. – Detta speglar väl lite svårigheten i att få fram ett läkemedel, det tar tid och många kandidater faller bort på vägen. Hur det kommer gå beror mycket på projekten vi får in och hur duktiga vi är på att utveckla dem. Han säger att det är svårt att skaffa sig en allmän överblick över hur långt andra forskare runt om i världen kommit i jakten på nya antibiotika. – Läkemedelsindustrin berättar ju inte allt, men vad vi vet är att det ser tunt ut vad gäller nya antibiotika mot gramnegativa bakterier, för grampositiva bakterier ser det något bättre ut men läget är allvarligt för båda. Han förklarar att skillnaderna mellan gramnegativa och grampositiva bakterier är hur deras cellväggar är uppbyggda vilket påverkar vilken typ av antibiotika som ges mot dem. – Det är såklart oroväckande att tänka på detta men det går liksom inte bara att skruva på någon skruv för att få fram en lösning, det är långsamma processer och det finns inga snabba lösningar så vi får jobba på så gott vi kan, säger Anders Karlén.

Det obehagliga spannet

Med sådana prognoser väcks även frågan vad som kommer ske om forskarna inte får fram en ny antibiotikafamilj innan bakterierna utvecklat resistens mot alla medlemmar i den gamla. Ett scenario som Otto Cars och ReAct beskriver som ett obehagligt spann men också som verkligheten på många andra håll i världen. – Det är redan och kommer fortsätta vara stor skillnad mellan utvecklade länder och fattiga, där man idag inte har tillgång till all antibiotika som finns på marknaden. Den postantibiotiska eran kommer kräva mer plats inom vården för att förhindra spridning av bakterier och kraven på vårdhygien kommer att öka dramatiskt, förmodligen måste vi bygga om våra sjukhus. Det kan bli ett obehagligt spann, innan nya antibiotika finns. Hur obehagligt det blir beror på hur bra man hanterar problemen, säger Otto Cars. WHO:s medlemsländer antog vid Världshälsoförsamlingen i maj förra året en Global Action Plan för det fortsatta arbetet mot antimikrobiell resistens. Under församlingen bildades även en allians mellan 14 hälsoministrar på initiativ av Sverige och Storbritannien. Syftet är enligt folkhälso- och sjukvårdsminister Gabriel Wikström att öka medvetenheten och engagemanget bland ministerkollegor och statschefer. Gruppen uppmanar till ett möte inom ramen för FN:s Generalförsamling senast under 2016. I Sverige har Folkhälsomyndigheten fått i uppdrag att ta fram en projektplan för hur nya antibiotika som tas fram ska användas så att inte bakterier börjar utveckla resistens även mot dessa. På frågan om regeringen på något sätt förbereder sig för lite tuffare scenarier, som att det kanske under några år inte kommer att kunna användas antibiotika för flera sjukdomsfall svarar  Gabriel Wikström i en skriftlig kommentar att det än så länge inte tycks röra sig om någon snabb spridning av den multiresistenta genen som upptäcktes i Kina  och att han inte bedömer situationen som akut. – Detta ger inte upphov till akut oro. All information vi har i dagsläget pekar på att en spridning bland människor för närvarande är ganska begränsad. På längre sikt är det givetvis bekymmersamt att en gen som ger resistens mot ett av de sista antibiotika som används när inget annat funkar nu visats ha en effektivare spridningsväg än vad som tidigare varit känt. Berörda myndigheter som Folkhälsomyndigheten, SVA och Livsmedelsverket går nu igenom de bakterieprover vi har som är kolistinresistenta för att leta efter denna gen, men ännu har inga fynd gjorts. I dagsläget rekommenderar myndigheterna inga ytterligare åtgärder än att fortsätta hålla koll på läget. 

Finns nästa familj i jorden?

Otto Cars utesluter inte att det kanske behövs en fysisk plats där all världens antibiotikaforskning samlas och samordnas framöver. – Idag är ENABLE det program som är mest utvecklat, mycket annan forskning slösas bort och viktiga koncept saknar finansiering. Något som man skulle kunna titta mer på är till exempel upptäckten av nyttiga jordbakterier som Teixobactin. Teixobactin är en substans som verkar kunna hindra uppbyggnaden av de cellväggar som finns runt de flesta bakterier och därmed hindra dem från att överleva. Substansen har än så länge bara testats på möss, men enligt Otto Cars är det inte de medicinska egenskaperna som är de mesta intressanta utan det faktum att substansen kommer från bakterier som forskarna hittat i vanlig jord. De har även kunnat utveckla metoder för att odla bakterierna inne i själva labbet, trots att det rör sig om bakterier som inte vanligtvis brukar växa i en sådan miljö. – Tyvärr verkar inte detta nya antibiotikum på så kallade gramnegativa bakterier. Det är bland gramnegativa tarmbakterier vi i dag ser de största och snabbast ökande problemen med antibiotikaresistens, säger han. Så det är snarast tillvägagångssättet att hitta möjliga nya antibiotika som är det mest intressanta för mig och kan utvecklas, säger Otto Cars.